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mercredi 24 février 2021

La seconde mort de l'alchimiste Paracelse? par Stéphane Foucart et Stéphane Foucart | Le Monde 11 avril 2013

Sa célèbre formule, "c'est la dose qui fait le poison", est rendue caduque par les perturbateurs endocriniens, lesquels montrent des effets délétères sur la santé non pas à fortes doses mais à de très faibles concentrations.

"Tout est poison, rien n'est poison : c'est la dose qui fait le poison." Par cette phrase, Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim - mieux connu sous le nom de Paracelse - a fondé la toxicologie. Le médecin, astrologue et alchimiste suisse est mort en 1541, mais cette doxa issue de son intuition de médecin lui a largement survécu : elle est toujours utilisée, aujourd'hui, pour évaluer les risques liés aux substances chimiques de synthèse. Scientifiquement, elle est pourtant désormais caduque.

Que signifie-t-elle ? Sur son site Web, l'Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) la traduit ainsi : "Plus la dose absorbée d'un produit chimique est élevée, plus l'effet est important, ainsi que la probabilité d'un effet indésirable." A petites doses, petits effets ; à fortes doses, effets importants. Le constat semble de bon sens mais, depuis plusieurs années, il est battu en brèche : dans certaines périodes du développement - en particulier la période périnatale ou l'adolescence -, l'exposition à de très faibles doses de certaines substances peut produire des effets plus importants qu'à des doses plus élevées... Les relations entre la dose et l'effet sont alors irrégulières : les chercheurs parlent de "courbes dose-réponse non monotones".

Les composés qui se jouent ainsi de notre intuition appartiennent à la catégorie des perturbateurs endocriniens - ces substances capables d'interférer avec le système hormonal, dont le >>> bisphénol A (BPA) est le représentant le plus répandu. Pour nombre d'agences de sécurité sanitaire - comme l'EFSA, la Food and Drug Administration (FDA) américaine, etc. -, ces effets à faibles doses sont "controversés". Ils ne sont donc pas considérés dans l'évaluation des risques des molécules de synthèse.

Y a-t-il réellement controverse ? En 2012, une vaste revue de la littérature scientifique conduite par la biologiste Laura Vandenberg (Tufts University, à Boston) et publiée dans la revue Endocrine Reviews a pourtant identifié près de 800 études montrant de tels effets baroques. A l'heure actuelle, l'écrasante majorité des scientifiques qui ne croient pas à ces effets sont les experts d'agences de sécurité sanitaire.

Mais même au sein des agences, les choses changent, et le vieux Paracelse doit se préparer à une seconde mort. Dans son rapport sur le BPA rendu le 9 avril, l'Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail (Anses) dit avoir identifié 17 études montrant de telles étrangetés toxicologiques pour le seul BPA. Au total, ces travaux documentent "59 relations dose-effet non monotones identifiées pour différents types d'effets : 11 in vitro et 48 in vitro", essentiellement sur des rongeurs, écrivent les chercheurs réunis par l'Anses.

DIFFICILE ÉVALUATION DU RISQUE

Ces effets du BPA, dont l'intensité n'est pas proportionnelle à la dose de produit reçue, portent sur l'âge de la puberté des animaux, le métabolisme des graisses, l'intégrité de l'appareil reproducteur féminin et masculin, l'altération du comportement socio-sexuel des animaux testés, etc. Les experts de l'Anses ne se sont pas arrêtés à cette énumération : ils ont estimé la "plausibilité statistique" des effets documentés. "La moitié des relations non monotones observées concernant le BPA ont une plausibilité statistique moyenne, élevée ou très élevée", estiment-ils. Cependant, bien qu'ils reconnaissent la réalité de ces relations dose-effet non monotones, les experts de l'Anses admettent que leur "prise en compte (...) dans l'évaluation quantitative du risque lié au BPA n'a pas été possible du fait de difficultés méthodologiques".

Aujourd'hui, l'évaluation des doses journalières admissibles (DJA) - réputées sans risques pour la santé - repose sur le principe qu'une plus petite dose produira un plus petit effet. "Des hautes doses sont testées sur l'animal jusqu'à identifier un niveau sans effet délétère observé (ou Noael, pour "no observed adverse effect level"), explique Laura Vandenberg. Pour le BPA, cette Noael est actuellement établie à 50 milligrammes par kilogramme de poids corporel et par jour (mg/kg/j)."

Voilà plusieurs années, l'EFSA a calculé cette Noael à partir de travaux industriels et, en appliquant des facteurs de sécurité, a fixé la dose journalière admissible de BPA à 1 000 fois moins que la Noael. En partant du bon principe de Paracelse voulant que de plus faibles doses produisent des effets plus faibles, il ne devrait pas y avoir le moindre problème... "Pourtant, il y a aujourd'hui pour le BPA plus d'une centaine d'études montrant des effets au-dessous de la dose journalière admissible et plus de 250 études montrant des effets au-dessous de la Noael, dit Laura Vandenberg. Mon interprétation de ces résultats est que la Noael, donc la dose journalière admissible, devrait être revue à la baisse."

L'Anses formule - en creux - une opinion semblable. Car si les experts de l'agence française n'ont pas tenu compte des relations dose-effet non monotones dans leur évaluation des risques, ils se sont appuyés sur d'autres données que celles de l'EFSA pour fixer une valeur-seuil d'exposition au BPA. Une valeur de référence qui, pour être tenue, devrait conduire à réduire d'un facteur 10 000 environ la dose réputée sûre établie par l'EFSA...

>>> Bisphénol A : les toxicologues mis au défi

>>> Débat sur la définition des perturbateurs endocriniens

Stéphane Foucart et Stéphane Foucart

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